《Nature》：伦敦国王学院通过 86例人体 （344 个）样本的宏基因组数据揭露，核心肠道菌群的失衡，是慢病和癌症的导火索
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作者：戴维 | 主编：摩西
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你知道吗？肠道微生物不仅像一个繁忙的“生态社区”，而且它们的“居民”还有长期居住的“固定班底”（PCS）和短期租户“临时工”（TCS）。
根据伦敦国王学院的一项研究，科学家们发现，随着时间推移，这两类微生物种群稳定地存在于我们的体内。然而，当TCS过于活跃时，它们可能成为微生物失调的导火索，影响我们的身体健康。更有趣的是，这一现象不仅出现来自瑞典的数据，还在全球范围内得到了验证！研究团队通过模拟发酵实验，揭示了TCS与慢性疾病、代谢失衡的关系。
这不仅为我们理解肠道菌群的复杂性打开了新的视野，也提醒我们微生物的平衡在维持健康方面是至关重要的！
人类肠道微生物群就像一个庞大的“隐形部队”，从一出生就开始在我们体内定居。这支“军队”由成千上万种微生物组成，随着我们的成长和生活变化，它们也在不断适应。一个健康肠道的微生物群相当稳定，不仅种类繁多，而且功能各异，这可以为我们提供丰富的代谢能力。这些微生物能够发酵产生多种代谢物，为我们提供诸多的健康益处。
人体的另一大“器官” -- 肠道菌群
然而，尽管成人的肠道微生物群总体上是稳定的，它也可能因为受到外部环境或饮食等因素的影响，从而发生短暂或持续的改变。这种变化有时可以恢复，但也可能导致新的、更不稳定的微生物群体，这种情况可能影响宿主的生理功能，甚至引发健康问题。想要理解这些变化对人体的影响，研究者们需要长期追踪大量人的肠道微生物群数据，以捕捉这些微生物随时间的动态变化。
其实，过往已经有一些研究重点调查了人类早期和儿童时期肠道微生物的变化，但核心的肠道微生物群体 -- 特别是那些随时间推移是否稳定的物种 -- 却研究得比较少。这一空白阻碍了我们深入理解肠道微生物生态的稳定性。通常来说，横断面研究只能提供特定时间点的快照，但无法揭示这些微生物是如何随时间如何互动和变化的。
为此，来自伦敦国王学院的研究团队利用瑞典健康人群一年的纵向数据，对肠道微生物的“持久性”进行了详细分析。最终他们发现了2类微生物：一种是“持续定植”的微生物（persistent colonizing species，PCS），它们能在肠道中长期存活，帮助维持微生物群的多样性和稳定性；另一种被称为“瞬时定植”的微生物（transient colonizing species，TCS），这些微生物虽然短期内会增加，但会破坏群落的平衡。这种不稳定性与“安娜·卡列尼娜效应”有关，意思是健康和稳定的肠道群落都是相似的，而失调的群落各有各的问题。
原来，我们的胃肠道也有“安娜·卡列尼娜效应”
研究还表明，TCS 微生物通常难以在健康人体内长时间存活，但在肠道菌群失调或某些疾病情况下，它们反而会增加。这一发现或许为未来治疗干预提供了新思路：通过深入研究 PCS 和 TCS 的功能，或许我们能够揭示肠道微生物在健康与疾病中的关键作用，甚至发现新的治疗靶点！
一、如何识别核心的肠道微生物群？
为了解决这个问题，研究团队对86名健康瑞典个体的粪便样本进行了为期一年的跟踪分析，每三个月采集一次样本。通过全基因组深度测序，他们生成了这些样本的宏基因组数据，分析了微生物种群的变化，并基于宏基因组物种(MGS)进行了详细研究。最终，在一年中发现了1413种微生物，其中大部分物种在不同时间点都有重复出现，这表明微生物组在个体间具有较强的稳定性。
持续和短暂定植物种决定肠道菌群的稳定性
团队进一步使用Kaplan-Meier模型追踪了微生物物种的保留概率，发现如普通拟杆菌和人体普氏菌等常见肠道共生菌的保留概率最高，而一些源自其他部位的微生物（如婴儿韦荣球菌）的保留概率就比较低。
为了更深入理解肠道微生物组的动态变化，研究者使用马尔可夫链模型分析了微生物的“流入”和“流出”概率，并将微生物分为了两类：短暂定植物种(TCS)和持续定植物种(PCS)。通过这一分析，研究团队还发现PCS和TCS的丰度之间呈现负相关的关系，这表明这两类微生物可能存在相互抑制的关系。此外，某些PCS与TCS之间的特定微生物物种呈现正相关，这表明微生物群体之间的相互作用可能更为复杂。
二、短暂定植物种还能导致慢性疾病？
我们知道，在健康人体内肠道微生物群通常以 PCS（持久性竞争种群）为主，它们负责维持肠道的稳定和执行正常功能。然而，当人体受到外部干扰时，肠道微生物的平衡可能会被打破。比如说，有些光谱抗生素不仅会杀死致病菌，还会影响许多有益的 PCS 物种，导致它们数量减少。而与此同时，TCS 微生物却会趁机“壮大”。
急性和慢性情况下的菌群失调微生物显示为暂时性定植物种
研究者通过了一系列实验和数据分析揭示了TCS是如何导致慢性疾病的。首先，他们观察了抗生素治疗对肠道微生物群的急性影响，分析了12个个体在抗生素使用前后7天的肠道样本，发现PCS物种大幅减少，而TCS物种显著增加，这表明抗生素引发的菌群失调会导致TCS的富集。随后，研究者进一步分析了患有心血管疾病、2型糖尿病、肝硬化和结直肠癌等慢性疾病患者的宏基因组数据，发现这些疾病患者肠道中富集的物种与TCS微生物高度重叠。通过统计分析，他们得出结论：TCS的长期富集与慢性疾病的发生密切相关。
这种菌群失调的过程就像是在一片稳定的生态系统中突然出现了大量的“入侵者”，这些入侵者虽然能快速占据资源，但无法真正维持生态平衡，这最终使得整个系统功能下降，导致各种各样的健康问题。
三、短暂定植物种与宿主生理异常变化密切相关
为了深入研究导致慢性疾病的具体病理生理变化，研究团队进一步利用和分析了之前生成的血清蛋白质组学、代谢组学、临床生物化学和血液学数据。
通过线性混合效应模型，研究团队对比了富含PCS和TCS的群体。结果显示，富含PCS的个体通常表现出更好的运动能力，如较高的肌肉质量；而TCS丰富的个体则面临更高的心血管疾病、免疫疾病和心力衰竭风险。例如，TCS群体中的BNP（心力衰竭标志物）和ApoA1（心血管疾病标志物）出现了显著升高，这提示这些个体存在更高的健康风险。
持续和短暂定植物种驱动宿主生理的变化
进一步的血清蛋白质组学分析发现，TCS丰富的个体中，免疫相关蛋白（如MSR1、CDCP1和MCP1）水平出现减少，表明其免疫系统可能受到抑制。相比之下，富含PCS的个体体内检测到了ITM2A蛋白，这是一种促进软骨和肌肉生长的标志性蛋白，表明他们的免疫和运动系统可能更加健康。
代谢组学分析进一步验证了这些发现。富含PCS的个体代谢物（如谷氨酰胺和琥珀酸）的浓度更高，这有助于维持身体功能，同时有毒化合物（如马尿酸和吲哚乙酸）水平也更低，这些毒素可能会穿过血脑屏障并影响神经系统健康。而TCS丰富的个体则表现出体内毒性化合物（如壬酸、磷酸和邻甲酚）的升高，这些毒素是多种疾病的诱发因素。
因此，研究团队推测，TCS富集的菌群可能通过催化毒性化合物，进一步对全身健康产生负面影响，并可能与多种疾病的发生密切相关。
四、研究结果的实用价值
这项研究的实用价值在于，它揭示了通过分析有益共生菌（PCS）和有害共生菌（TCS）比例变化，可以为预测和监控疾病进程提供重要线索。结果表明，TCS的增加可能标志着从健康状态向疾病相关状态的持续转变。因此，追踪PCS与TCS的平衡，不仅可以用于预测疾病的发生，还能够评估慢性疾病的进展速度和治疗效果。这为临床诊断和个性化治疗提供了一个潜在的生物标志物平台，使得医疗决策可以更具前瞻性和精确性。
展望未来，深入研究PCS和TCS的特性和功能，以及它们在疾病中的角色，将帮助医学界更好地开发针对肠道菌群失调的治疗策略，继续推动微生物组学在临床中的应用！
References
[1]Lee S, Meslier V, Bidkhori G, Garcia-Guevara F, Etienne-Mesmin L, Clasen F, Park J, Plaza Oñate F, Cai H, Le Chatelier E, Pons N, Pereira M, Seifert M, Boulund F, Engstrand L, Lee D, Proctor G, Mardinoglu A, Blanquet-Diot S, Moyes D, Almeida M, Ehrlich SD, Uhlen M, Shoaie S. Transient colonizing microbes promote gut dysbiosis and functional impairment. NPJ Biofilms Microbiomes. 2024 Sep 8;10(1):80. doi: 10.1038/s41522-024-00561-1. PMID: 39245657; PMCID: PMC11381545.
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